La riprogrammazione metabolica dei macrofagi proinfiammatori tramite l'acido roburico distribuito in modo mirato migliora efficacemente i sintomi dell'artrite reumatoide

Aug 09, 2023

Trasduzione del segnale e terapia mirata volume 8, numero articolo: 280 (2023) Citare questo articolo

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L’artrite reumatoide (RA) è una comune malattia infiammatoria cronica che di solito colpisce le articolazioni. È stato scoperto che l’acido roburico (RBA), un ingrediente dell’erba anti-RA Gentiana macrophylla Pall., mostrava una forte attività antinfiammatoria. Tuttavia, la sua applicazione medica è limitata dalla sua idrofobicità, dalla mancanza di capacità di targeting e dal meccanismo funzionale poco chiaro. Qui, abbiamo costruito un sistema di somministrazione di farmaci a doppio target sensibile al pH che fa l'autostop RBA (RBA-NP) che ha preso di mira sia i recettori CD44 che quelli dei folati e ne ha studiato il meccanismo farmacologico. Nel modello RA di ratto, i nanocarrier hanno effettivamente trasportato RBA nei siti infiammatori e hanno migliorato significativamente i risultati terapeutici rispetto all’RBA libero, oltre a ridurre fortemente i livelli di citochine infiammatorie e a promuovere la riparazione dei tessuti. L'analisi successiva ha rivelato che i macrofagi M1 nelle articolazioni sono stati riprogrammati nel fenotipo M2 mediante RBA. Poiché l’equilibrio dei macrofagi pro e antinfiammatori svolge un ruolo importante nel mantenimento dell’omeostasi immunitaria e nella prevenzione dell’infiammazione eccessiva nell’artrite reumatoide, questa riprogrammazione è probabilmente responsabile dell’effetto anti-artrite reumatoide. Inoltre, abbiamo rivelato che le RBA-NP guidano il passaggio fenotipico da M1 a M2 riducendo il livello di glicolisi bloccando la via ERK/HIF-1α/GLUT1. Pertanto, il nostro lavoro non solo ha sviluppato un sistema di somministrazione mirata che ha notevolmente migliorato l’efficienza anti-RA dell’RBA, ma ha anche identificato un potenziale bersaglio molecolare per riprogrammare inversamente i macrofagi attraverso la regolazione del metabolismo energetico.

L'artrite reumatoide (AR) è una comune malattia autoimmune cronica che presenta una progressione patologica complessa caratterizzata da infiammazione sinoviale e lesioni articolari.1 Sfortunatamente, nonostante i recenti progressi nelle terapie immuno-mirate, circa il 40% dei pazienti con artrite reumatoide non ha risposto al trattamento con l'utilizzo di un singolo agente mentre il 5–20% è resistente a tutti i farmaci attuali.2,3,4,5,6,7,8 Pertanto, sono molto richiesti nuovi bersagli molecolari e agenti anti-RA che forniscano opzioni alternative. I prodotti naturali possono offrire opportunità per queste sfide. È stato scoperto che l'acido roburico (RBA) proveniente dagli estratti di Gentiana macrophylla Pall., un'erba per il trattamento dell'artrite reumatoide nel sud-est asiatico, ha forti attività biologiche come anti-osteoartrite, antinfiammatorio e allevia le condizioni correlate al TNF.9, 10,11,12,13,14,15 Tuttavia, non è stato ancora testato nel modello RA e il suo meccanismo funzionale non è chiaro. Qui, abbiamo scoperto che l’RBA potrebbe migliorare i sintomi dell’artrite reumatoide e gli effetti sembrano essere collegati al cambiamento delle sottopopolazioni locali di macrofagi.

I macrofagi sono fagociti altamente diversificati che svolgono importanti ruoli immunitari.16 Approssimativamente, i macrofagi naïve (M0) possono polarizzarsi nei classici macrofagi proinfiammatori (M1) o immunosoppressori (M2) dopo aver ricevuto diverse stimolazioni.17,18,19 Non sorprende che è un aumento anomalo del rapporto M1/M2 durante lo sviluppo di RA.20,21 La riprogrammazione dei macrofagi M1 in M2 utilizzando la terapia genica mirata per IL-10 potrebbe prevenire l'infiammazione e il danno articolare associati all'artrite.22 Pertanto, la manipolazione del sottotipo di macrofagi associati all'articolazione ha un notevole potenziale terapeutico e rende più plausibile l'ipotesi che la RBA abbia riprogrammato i macrofagi M1. Abbiamo quindi studiato come l'RBA abbia riequilibrato le sottopopolazioni di macrofagi. La polarizzazione e la funzione dei macrofagi sono strettamente legate al loro modello metabolico.23 Generalmente, i macrofagi M1 utilizzano la via glicolitica per soddisfare le loro elevate richieste energetiche per la risposta proinfiammatoria;24 mentre i macrofagi M2 si basano prevalentemente sull'ossidazione degli acidi grassi (FAO) e sulla fosforilazione ossidativa ( OXPHOS).25 Durante la progressione dell'artrite reumatoide, i macrofagi nelle articolazioni infiammate sembrano passare a uno stato di glicolisi ipermetabolica con rapporti M1/M2 crescenti.26 L'uso dell'inibitore glicolitico 2-DG o l'abbattimento dell'enzima glicolitico critico potrebbe reprimere la risposta proinfiammatoria dei macrofagi. 27 Pertanto, sembra che i macrofagi potrebbero essere riprogrammati modificando la loro modalità metabolica. In effetti, abbiamo scoperto che l'RBA potrebbe stimolare le proteine ​​chinasi extracellulari regolate (ERK), che sono un membro della famiglia delle proteine ​​chinasi attivate da mitogeni correlate al tumore (MAPK) e un attivatore a monte del fattore 1α inducibile dall'ipossia (HIF-1α).28 ,29,30 HIF-1α è un componente chiave del regolatore principale HIF-1, reattivo all'ipossia, che migliora l'espressione delle proteine ​​coinvolte nelle vie della glicolisi e, quando attivato, modifica la modalità di produzione di energia.31,32,33