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Jul 24, 2023

Nature Communications volume 14, numero articolo: 1606 (2023) Citare questo articolo

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I micro-nano biorobot basati su batteri hanno dimostrato un grande potenziale per la diagnosi e il trattamento dei tumori. L'espressione genica batterica e il rilascio del farmaco dovrebbero essere controllati spazio-temporalmente per evitare il rilascio del farmaco nei tessuti sani e tossicità indesiderata. Qui, descriviamo un batterio homing tumorale manipolato da campo magnetico alternato sviluppato modificando geneticamente Escherichia coli ingegnerizzato con nanocompositi Fe3O4@lipid. Dopo essersi accumulate nei tumori del colon ortotopici nei topi femmine, le nanoparticelle paramagnetiche Fe3O4 consentono ai batteri ingegnerizzati di ricevere e convertire i segnali magnetici in calore, avviando così l'espressione delle proteine ​​di lisi sotto il controllo di un promotore sensibile al calore. I batteri ingegnerizzati poi lisano, rilasciando il loro carico di nanocorpo anti-CD47, che è pre-espresso e all’interno dei batteri. La robusta immunogenicità del lisato batterico coopera con il nanocorpo anti-CD47 per attivare la risposta immunitaria sia innata che adattativa, generando robusti effetti antitumorali non solo contro i tumori del colon ortotopico ma anche contro i tumori distali nei topi femmine. I batteri ingegnerizzati magneticamente consentono inoltre il movimento costante controllato dal campo magnetico per un migliore targeting del tumore e una maggiore efficacia terapeutica. Pertanto, l’espressione genica e il comportamento di rilascio del farmaco dei batteri che indirizzano il tumore possono essere manipolati spaziotemporalmente in vivo da un campo magnetico, ottenendo il blocco del CD47 specifico per il tumore e l’immunoterapia tumorale di precisione.

I batteri vengono sfruttati per la cura dei tumori già nel XIX secolo1. Una comprensione approfondita del microambiente tumorale rivela che il successo della terapia batterica è dovuto alla naturale capacità di colpire il tumore di molti generi di batteri, tra cui Escherichia, Salmonella, Listeria, Clostridium e Bifidobacterium, che si accumulano preferenzialmente nei tessuti tumorali1 . I batteri anaerobi obbligati (p. es., Clostridium spp.) possono colonizzare specificamente le aree ipossiche dei tumori solidi2. Gli anaerobi facoltativi (ad esempio, Escherichia spp.) sono dotati di recettori chemiotattici e flagelli rispettivamente per il rilevamento e la propulsione1,3,4. I recettori chemiotattici indirizzano i batteri verso i segnali molecolari generati nel microambiente tumorale1,3, mentre i flagelli consentono ai batteri di penetrare diverse barriere fisiologiche e di “nuotare” nel tessuto tumorale profondo1,2,4. Il microambiente tumorale immunosoppressivo impedisce l’eliminazione di tali batteri da parte del sistema immunitario, facilitando la crescita preferenziale dei batteri nei tumori5. La prima generazione di terapia batterica utilizzava batteri naturali vivi, inattivati ​​o disattivati, per trattare i tumori1,2. Un esempio di successo è il Bacillus Calmette-Guérin (BCG), composto da Mycobacterium tuberculosis vivo, per il trattamento clinico del cancro alla vescica. I meccanismi della terapia batterica di prima generazione per distruggere i tumori solidi dipendono dalle attività antitumorali intrinseche dei batteri, inclusa la lisi diretta delle cellule tumorali, la competizione per i nutrienti e/o la sensibilizzazione delle risposte immunitarie antitumorali6. Con lo sviluppo della tecnologia di clonazione molecolare, la seconda generazione di terapia batterica ha utilizzato batteri geneticamente modificati per possedere funzioni antitumorali potenziate e integrate, oltre a una migliore biosicurezza7. L'eliminazione di alcuni geni dei fattori di virulenza genera batteri attenuati con tossicità ridotta (ad esempio, la delezione del gene msbB in Salmonella spp. porta alla perdita di lipopolisaccaride (LPS) e alla tossicità ridotta di 10.000 volte)7. Progettare batteri per esprimere agenti citotossici o molecole mirate al tumore ha migliorato l'efficienza antitumorale o migliorato il targeting del tumore. Ad esempio, la visualizzazione in superficie di frammenti di anticorpi contro l’antigene carcinoembrionale associato al cancro del colon-retto (CEA) ha prodotto la Salmonella spp. più efficace nel trattamento dei tumori espressi da CEA6. Inoltre, i batteri ingegnerizzati con promotori inducibili possono ottenere un'espressione genica controllata temporalmente o spazialmente. Ad esempio, l'irradiazione ionica a 2 Gy ha consentito l'attivazione del promotore inducibile dall'irradiazione, RecA, su un plasmide trasfettato in Clostridium spp. per ottenere un’espressione genica controllata dall’irradiazione1.