Soppressione dell'epatocarcinoma accertato in immunoterapia solo adiuvante: l'allume innesca l'anti

Aug 14, 2023

Scientific Reports volume 5, numero articolo: 17695 (2015) Citare questo articolo

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L’immunoterapia basata sulle cellule dendritiche è una nuova arma nella nostra battaglia contro le neoplasie nell’uomo. Recenti sperimentazioni sull’uomo e ricerche su animali modello hanno mostrato vari gradi di successo, suggerendo il suo grande potenziale per l’uso clinico. Anche se i protocolli variano, uno schema comune in questa categoria di trattamento prevede l’attivazione delle cellule dendritiche, con lo scopo di aumentare la presentazione dell’antigene e l’immunità cellulare. Pertanto, l’uso corretto dell’adiuvante immunitario è un argomento centrale di studio. Riportiamo qui una scoperta inaspettata che l'iniezione di allume, l'adiuvante umano più utilizzato, in topi portatori di epatocarcinoma H22 ha comportato una significativa riduzione della crescita del tumore con una prolungata sopravvivenza degli animali. Questo effetto è stato associato ad una maggiore attivazione specifica delle cellule T CD8+ e ad un ambiente infiammatorio, ma con effetti collaterali minimi evidenti. La nostra scoperta suggerisce che l’uso del solo adiuvante in alcuni tumori consolidati può invocare l’attivazione immunitaria protettiva dell’ospite contro lo stesso bersaglio, il che potrebbe essere utile nel nostro sviluppo di nuove immunoterapie contro il cancro.

L'immunoterapia del cancro è stata considerata una delle scoperte biomediche degli ultimi anni1. L’obiettivo dell’immunoterapia è quello di innescare una risposta immunitaria dell’ospite per controllare e, in casi ottimali, eradicare la neoplasia, che a differenza del trattamento convenzionale del tumore è sicura con minori effetti collaterali. Attualmente sono in corso oltre mille studi clinici in questa categoria2 (dati estratti da www.clinicaltrials.gov). Tra questi, il trasferimento cellulare adottivo (ACT), il blocco del checkpoint immunitario e i vaccini basati su cellule dendritiche sono quelli studiati più intensamente3,4,5.

A differenza della vaccinazione profilattica con cui viene indotta la risposta immunitaria dell'ospite in preparazione a futuri incontri con agenti infettivi, l'immunoterapia antitumorale serve a rompere lo stato di tolleranza verso antigeni presenti in modo errato o eccessivamente espressi nelle cellule tumorali6. L'ACT prevede l'espansione in vitro delle cellule T dell'ospite stimolate dagli antigeni tumorali, in assenza di fattori inibitori in vivo e la reinfusione di queste cellule nell'ospite per l'induzione della citolisi e dell'apoptosi del tumore7,8. Sforzi più recenti applicano tecnologie di ingegneria biomedica attraverso le quali i recettori specifici dell'antigene tumorale vengono espressi sui linfociti infusi per un riconoscimento più affidabile9,10. Il blocco del checkpoint immunitario sfrutta alcune tattiche comuni utilizzate dai tessuti cancerosi per proteggersi dal rilevamento immunitario, in particolare tramite la segnalazione dei regolatori immunitari negativi della superficie cellulare. Gli anticorpi contro CTLA-4 sono stati utilizzati con successo nel trattamento del melanoma metastatico11,12,13. Il blocco della segnalazione PD-1/PD-L1 ha dimostrato grande efficacia anche nel trattamento delle lesioni maligne indotte dal papilloma virus e di un elenco di altri tumori solidi3,14. Sebbene questi protocolli abbiano un grande potenziale, non sono privi di pericoli. L'ACT soffre di difficoltà nell'identificazione dell'antigene e di sfide tecniche nell'espansione delle cellule immunitarie15,16, il blocco del check point è applicabile solo in un numero limitato di tumori solidi10 ed è spesso associato ad autoimmunità, comprese colite e dermatite17,18. La terapia immunitaria basata sulle DC, che mira ad aumentare l’intensità e l’ampiezza della presentazione dell’antigene, rimane una valida alternativa.

Le cellule dendritiche presentano costantemente antigeni endogeni dell'ospite alle cellule T che, in assenza di segnali di pericolo, fungono da meccanismo di induzione della tolleranza periferica19. Gli antigeni tumorali vengono presentati in questo contesto. Nell'ambiente tumorale sono spesso presenti ulteriori regolazioni negative, inclusi i macrofagi associati al tumore e le citochine soppressive come il TGFβ20,21,22. In questo caso, l'adiuvante diventa di fondamentale importanza nell'innescare l'attivazione delle DC23. Agendo attraverso TLR/NLR, induzione della fagocitosi o alterazione della membrana delle DC, gli adiuvanti spesso inducono una forte attivazione delle DC, portando a una robusta presentazione dell'antigene, all'espressione di molecole costimolatorie e alla secrezione di citochine infiammatorie24,25,26. I vaccini a base di DC possono essere approssimativamente suddivisi in tre categorie. Le DC isolate dall'ospite e/o espanse in vitro possono essere caricate con antigeni tumorali (epitopi peptidici o lisati tumorali autologhi) in presenza di adiuvante e reinfuse nell'ospite27,28. Un approccio più mirato utilizza cellule tumorali progettate per esprimere GM-CSF per attrarre specificamente le cellule dendritiche in vivo29. Più recentemente, gli antigeni tumorali sono stati fusi con anticorpi che riconoscono specificamente i marcatori di superficie delle DC, come DEC205, DNGR1, CD40 ecc. per un migliore targeting, spesso ottenendo una risposta immunitaria in assenza di adiuvanti aggiuntivi30,31,32. Il protocollo più basilare/passivo utilizza antigeni tumorali mescolati con adiuvante nella speranza che le DC catturino e presentino tali antigeni dopo stimolazione33,34. Concettualmente, poiché gli antigeni dei tumori stabilizzati sono costantemente presentati dalle DC, portando alla tolleranza immunitaria in assenza di attivazione delle DC, un'adeguata stimolazione delle DC può in teoria invertire l'inibizione e invocare l'immunità del tumore.