Recettore per la fine della glicazione avanzata

Aug 16, 2023

Biologia delle comunicazioni volume 5, numero articolo: 824 (2022) Citare questo articolo

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Nei mammiferi, sia i fagociti professionali che i fagociti non professionali (NPP) possono eseguire la fagocitosi. Tuttavia, bersagli limitati vengono fagocitati dalle centrali nucleari e quindi il meccanismo rimane poco chiaro. Troviamo che le spore del lievito Saccharomyces cerevisiae vengono internalizzate in modo efficiente dalle centrali nucleari. L'analisi di questo fenomeno rivela che frammenti di RNA derivati ​​da specie di RNA citosolico sono attaccati alla parete delle spore e questi frammenti servono come ligandi per indurre l'internalizzazione delle spore. Inoltre, mostriamo che un recettore multiligando, RAGE (recettore per i prodotti finali della glicazione avanzata), media la fagocitosi nelle centrali nucleari. La fagocitosi mediata da RAGE non è indotta unicamente dalle spore ma è un meccanismo intrinseco mediante il quale le centrali nucleari internalizzano macromolecole contenenti ligandi RAGE. Infatti, le particelle artificiali marcate con polinucleotidi, HMGB1 o istoni (ma non albumina sierica bovina) sono internalizzate nelle centrali nucleari. I nostri risultati forniscono informazioni sulle basi molecolari della fagocitosi da parte delle centrali nucleari, un processo mediante il quale una varietà di macromolecole vengono prese di mira per l'internalizzazione.

Diverse cellule eucariotiche possono fagocitare particelle di grandi dimensioni (≥0,5 µm di diametro) e interiorizzarle tramite un processo endocitico chiamato fagocitosi1. Nei mammiferi, una classe di cellule si è evoluta per eseguire la fagocitosi; queste cellule, inclusi i macrofagi, i neutrofili e le cellule dendritiche, sono chiamate fagociti professionali1. Oltre ai fagociti professionali, tuttavia, la fagocitosi avviene in molte altre cellule, come cellule epiteliali, fibroblasti e tumori; queste cellule sono chiamate fagociti non professionali (NPP)2,3,4,5. Rispetto ai fagociti professionali, la gamma di macromolecole internalizzate dalle NPP è limitata3. Tuttavia, studi condotti su topi carenti di macrofagi hanno dimostrato la ridondanza funzionale tra NPP e macrofagi, almeno per la rimozione delle cellule apoptotiche6,7. Tuttavia, sono stati condotti pochissimi studi per esplorare i ruoli fisiologici della fagocitosi da parte delle centrali nucleari, in parte perché il meccanismo molecolare è poco compreso.

Le cellule possono internalizzare particelle di grandi dimensioni tramite fagocitosi o macropinocitosi1. La macropinocitosi è un processo mediante il quale le molecole extracellulari vengono internalizzate in modo casuale nelle cellule. Al contrario, la fagocitosi è un processo endocitico indotto da recettori e ligandi1. Pertanto, in questo processo, le particelle decollate con ligandi specifici vengono mirate all'internalizzazione. Vari recettori fagocitici, come i recettori Fcγ, le integrine e i recettori scavenger, si trovano nei fagociti professionali8. In generale, i recettori fagocitici vengono attivati ​​legandosi ai loro ligandi specifici, il che porta alla riorganizzazione del citoscheletro di actina per deformare la membrana plasmatica. Quando la membrana plasmatica si estende attorno alle particelle bersaglio, i recettori fagocitici si legano in sequenza al loro ligando presentato sulle particelle bersaglio. Alla fine, le particelle bersaglio vengono fagocitate dalla membrana plasmatica e internalizzate nelle cellule fagocitiche1. Le particelle internalizzate sono compartimentalizzate in una struttura legata alla membrana chiamata fagosoma, che matura in fagolisosomi mediante fusione con i lisosomi9.

Uno degli obiettivi del nostro studio è utilizzare le spore del lievito Saccharomyces cerevisiae come microparticelle10. Le spore di lievito sono una forma cellulare dormiente e resistente allo stress che viene generata quando le cellule diploidi vengono incubate in condizioni di fame11. La formazione delle spore avviene all'interno delle cellule madri, dove quattro nuclei prodotti tramite la meiosi sono racchiusi individualmente dalla membrana plasmatica e dalla parete delle spore. Attraverso questo processo, le cellule madri diventano aschi, comprendenti quattro spore. A differenza delle cellule vegetative, le spore hanno strati di ditirosina e chitosano all'esterno della parete cellulare (spore)12. Il chitosano si trova spesso nelle pareti cellulari dei funghi, ma lo strato di ditirosina è una struttura unica che si trova nella parete delle spore di S. cerevisiae13,14. Il costituente principale dello strato di ditirosina è la ll-bisformil ditirosina. Sebbene la struttura dettagliata di questo strato rimanga poco chiara, le molecole di ll-bisformil ditirosina sono presumibilmente reticolate per produrre una macromolecola attaccata in modo covalente allo strato di chitosano15. Gli strati di ditirosina e chitosano rendono le spore resistenti agli stress ambientali11.